Detta avsnitt är avsett endast för anställda inom hälso- och sjukvåren i Sverige. Om du inte arbetar inom vården och inte har ordinerats Galafold, klicka här. Om du har ordinerats Galafold klickar du här för att komma till patientwebbplatsen.

Galafold

Kliniska studier

KLINISKA STUDIER

FACETS

FACETS (Germain et al., 2016)

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av patienter som var naiva för enzymersättningsbehandling (ERT) eller inte hade fått ERT-behandling på minst 6 månader.

FACETS STUDIEUTFORMNING

Initialt randomiserades 67 patienter i studien. Efter studiens start överlämnades den preliminära analysen som användes för att identifiera lämpliga patienter till ett GLP-godkänt externt laboratorium och alla mutationer utvärderades på nytt. Av de 67 initialt randomiserade patienterna uppfyllde bara 50 kriterierna för behandlingsbarhet när GLP-analysen användes. Alla effektdata baseras därmed på den modifierade ITT-populationen (mITT), och de icke-mottagliga varianterna utesluts.1 De 50 patienterna i åldrarna 16–74 år med behandlingsbara mutationer som var naiva för ERT eller inte fått ERT på ≥6 månader randomiserades till 6 månader med Galafold eller placebo. Därefter fick alla patienter Galafold® under de följande 6 månaderna, med en valfri oblindad förlängning (OLE) på 12 månader.2,3 Patienterna kunde sedan anmäla sig till en ytterligare OLE för fortsatt Galafold®-behandling.3

STUDIENS EFFEKTMÅTT

  • Primärt effektmått: procent av patienter med ≥50 % reduktion av interstitiella kapillära GL-3-inklusioner i njuren från baslinjen till månad 63
  • Sekundära mål: att jämföra effekten av Galafold med effekten av placebo på GL-3-nivåer i urinen, njurfunktion, proteinutsöndring i urinen under 24 timmar, säkerhet och avvikande händelser3
  • Tertiära mål: hjärtfunktion, patientrapporterade resultat, forskningsanalyser av njurarna samt α-galaktosidas-aktivitet i vita blodkroppar or leukocyter3

REDUKTION AV SJUKDOMSSUBSTRAT

Det primära effektmåttet (procent av patienter med ≥50 % reduktion av interstitiella kapillära GL-3-inklusioner i njuren från baslinjen till månad 6) som involverade behandlingsbara och icke-mottagliga patienter uppnådde inte signifikans. Signifikanta reduktioner av genomsnittliga interstitiella kapillära GL-3-inklusioner i njuren (en post hoc-analys av mITT-populationen) och i plasma lyso-Gb3.2,3 Signifikanta reduktioner av GL-3 inklusionsvolym i podocyter observerades i en undergrupp bestående av 8 manliga patienter efter 6 månaders Galafold-behandling i en retrospektiv studie där man använde en högkänslig kvantitativ analys baserad på elektronmikroskopi.4

STABIL NJURFUNKTION

Njurfunktionen förblev stabil i upp till 5 år hos patienter som är naiva för ERT. Efter ett genomsnitt på 3,4 års behandling var den genomsnittliga årliga förändringen av eGFR CKD-EPI -0,74 mL/min/1,73 m2 (95 % CI: -1,89, 0,40; n=41).2 Inga kliniskt signifikanta skillnader hos njurfunktionen observerades under den initiala 6 månader långa placebokontrollerade perioden.2

MINSKNING AV LVMI2

Hjärtmassa (uppmätt med index av vänsterkammarmassa (LVMi)) reducerades numeriskt under en 4-årsperiod, och statistisk signifikans sågs från 18 till 24 månader. Den genomsnittliga förändringen från baslinjen var -7,7 g/m2 (95 % CI: -15,4; -0,01; n=27) vid månad 18 till 24, -8,3 g/m2 (95 % CI: -17,1; 0,4; n=25) vid månad 36, och -9,1 g/m2 (95 % CI: -20,3; 2,0; n=18) vid månad 48.2 LVMi-minskningarna var större hos patienter med vänstersidig hjärtkammarförstoring (LVH = vänsterkammarhypertrofi) vid baslinjen. Inga kliniskt signifikanta skillnader i LVMi observerades under den initiala 6 månader långa placebokontrollerade perioden.2

BIVERKNINGAR

Den vanligaste biverkningen som anges i sammanfattningen av produktegenskaperna är huvudvärk (~10 %).

FACETS, Fabr AT1001 Chaperone Efficacy, Therapeutics, and Safety Study; CI, confidence interval; eGFR CKD-EPI, estimated glomerular filtration rate—Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; KIC, kidney interstitial capillary; lyso-Gb3, globotriaosylsphingosine; ITT, intent-to-treat; mITT, modified intent-to-treat.

Om du vill veta mer om Galafolds® kliniska data ber vi dig kontakta Amicus.

KONTAKTA OSS

ATTRACT

ATTRACT (Hughes et al., 2017)

En randomiserad, oblindad, aktivt kontrollerad studie av patienter som tidigare fått enzymersättningsbehandling (ERT).2,5,6

ATTRACT STUDIEUTFORMNING

57 patienter i åldrarna 16–74 år med mottagliga mutationer, som fick en stabil ERT-dos, randomiserades (1,5:1) för övergång till Galafold eller fortsatt ERT i 18 månader, varefter alla patienter fick Galafold i ytterligare 12 månader.

STUDIENS EFFEKTMÅTT

  • Co-primära effektmått: årliga förändringar av eGFRCKD-EPI och mGFRiohexol2,5
  • De sekundära effektmåtten var bland andra:5
    • Årlig förändring av eGFRMDRD

STABIL NJURFUNKTION

Njurfunktionen förblev stabil från baslinjen till månad 18 hos patienter som bytte från agalsidas alfa (n=20) eller agalsidas beta (n=11) till Galafold.6 Den genomsnittliga årliga förändringen av eGFRCKD-EPI var -0,40 mL/min/1,73 m2 (95 % CI: -2,27, 1,48) med Galafold och -1.03 mL/min/1,73 m2 (95 % CI: -3,64; 1,58) med fortsatt ERT.2 Njurfunktionen förblev stabil över 30 månader i den oblindade förlängningen.7 De co-primära effektmåtten uppfyllde kriterierna för jämförbarhet mellan Galafold och ERT.5

MINSKNING AV LVMI

Index av vänsterkammarmassa (LVMi) minskade med -6,6 g/m2 från baslinjen till månad 18 med Galafold (95 % CI -11,0 till -2,2) och med -2,0 g/m2 med ERT (95 % CI -11,0 till 7,0) (baslinje: 95,3 g/m2 med Galafold och 92,9 g/m2 med ERT). LVMi-minskningarna var större hos patienter med vänstersidig hjärtkammarförstoring (LVH = vänsterkammarhypertrofi) vid baslinjen.5

Den andra förlängningsstudien (AT1001-042) omfattade patienter som kom från den första öppna förlängningsstudien och direkt från fas 3-studien ATTRACT (n=68). LVMi-minskningarna som observerades hos patienter med Galafold-behandling under dessa studier förblev stabila under förlängningsstudien (≤4 år)8. Vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF), vänsterkammarens procentuella förkortning (LVFS) och vänsterkammarens väggtjocklek (LVWT) förblev också stabila. Patientar med vänsterkammarhypertrofi vid baslinjen behöll sin minskning i LVMi, med en trend mot ytterligare minskning. Resultaten visar på att Galafold-behandling resulterar i en bibehållen förbättring hos patienter med vänsterkammarhypertrofi med ökad risk för kardiologiska händelser.

KLINISKA HÄNDELSER

Den sammansatta andelen kliniska händelser från baslinjen till månad 18 var 29 % med Galafold och 44 % med ERT.2 Händelsefrekvensen hos patienter som behandlades med Galafold i 30 månader var 32 %.2

BIVERKNINGAR

Den vanligaste biverkningen som anges i sammanfattningen av produktegenskaperna är huvudvärk (~10 %).

ATTRACT, AT1001 Therapy Compared to Enzyme Replacement in Fabry Patients with AT1001-responsive Mutations: a Global Clinical Trial; eGFRCKD-EPI, estimated glomerular filtration rate—Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; mGFRiohexol, measured glomerular filtration rate—iohexol; eGFRMDRD, estimated glomerular filtration rate using the Modification of Diet in Renal Disease.

Om du vill veta mer om Galafolds® kliniska data ber vi dig kontakta Amicus.

KONTAKTA OSS

HEK Assay Validation

HEK Assay Validation (Benjamin et al., 2017)

Validering av farmakogenetik för identifiering av Fabry-patienter som ska behandlas med migalastat.1

STUDIEUTFORMNING

600 mutationer som orsakar Fabrys sjukdom uttrycktes i HEK-293-celler och inkuberades med eller utan 10 μmol/l migalastat för att fastställa responsen. Muterade α-galaktosidas A (α-Gal A)-responser på migalastat i GLP HEK-analysen jämfördes med de farmakodynamiska effekterna av oralt migalastat på:1

  • α-Gal A-nivåer i perifera mononukleära blodceller isolerade från manliga Fabry-patienter
  • Genomsnittligt antal interstitiella kapillära GL-3-inklusioner per njure hos manliga Fabry-patienter
  • Plasma globotriaosylsfingosin (lyso-Gb3) hos manliga och kvinnliga Fabry-patienter

RESPONSÖVERENSSTÄMMELSE

Jämförelsen av resultaten från GLP HEK-analysen med in vivo α-Gal A-responser på migalastat hos manliga patienter visade hög känslighet och noggrannhet samt positiva och negativa förutsägbara värden (≥0,875). Resultaten från GLP HEK-analysen förutsade också minskningar av GL-3 i njuren hos män och plasma lyso-Gb3 hos män och kvinnor.1

JÄMFÖRELSE AV MOTTAGLIGA MUTATIONER I FAS II/III-PRÖVNINGAR MED ALLA IDENTIFIERADE MOTTAGLIGA FABRY-MUTATIONER

Den kliniska studiens uppsättning av mottagliga mutationer (n=51) var representativ för alla 268 mottagliga mutationer som identifierats i GLP HEK-analysen. Den genomsnittliga absoluta ökningen och den relativa ökningen över baslinjen av de 51 mutationer som identifierats i den kliniska studien (24,7±1,7 respektive 6,1±0,8) var jämförbara med motsvarande förändringar av alla de 268 mottagliga mutationerna (23,7±0,9 respektive 4,9±0,3).1

SLUTSATS

GLP HEK-analysen är en kliniskt validerad metod för att identifiera manliga och kvinnliga Fabry-patienter som kan vara lämpliga för behandling med migalastat.1

GLP, god laboratoriesed; lyso-Gb3, globotriaosylsfingosin.

Om du vill veta mer om Galafolds® kliniska data ber vi dig kontakta Amicus.

KONTAKTA OSS

Referenser
  1. Benjamin ER, Della Valle MC, Wu X, et al. Validering av farmakogenetik för identifiering av Fabry-patienter som ska behandlas med migalastat. Genet Med. 2017;19(4):430-438.
  2. Sammanfattning av produktens egenskaper. Galafold® 123 mg hård kapsel. Amicus Therapeutics Ltd: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20150626000015.
  3. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, et al. Treatment of Fabry’s disease with the pharmacologic chaperone migalastat. N Engl J Med. 2016;375(6):545-555.
  4. Mauer M, Sokolovskiy A, Barth JA, et al. Reduction of podocyte globotriaosylceramide content in adult male patients with Fabry disease with amenable GLA mutations following 6 months of migalastat treatment. J Med Genet. 2017;54(11):781-786.
  1. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, et al. Oral pharmacological chaperone migalastat compared with enzyme replacement therapy in Fabry disease: 18-month results from the randomized phase III ATTRACT study. J Med Genet. 2017;54(4):288-296.
  2. Sunder-Plassmann G, Jovanovic A, Feldt-Rasmussen U, et al. Clinical outcomes after switching to migalastat from agalsidase alfa or agalsidase beta in patients with Fabry disease: post hoc analysis from ATTRACT. Presenterades vid 15:e årliga WORLDSymposium. Orlando, FL; 4–8 februari 2019.
  3. Feldt-Rasmussen U, Hughes D, Sunder-Plassmann G, et al. Oral pharmacological chaperone migalastat compared with enzyme replacement therapy in Fabry disease: 30-month results from the randomized phase 3 ATTRACT study. Presenterades vid 15:e årliga WORLDSymposium. Orlando, FL; 4–8 februari 2019.
  4. Feldt-Rasmussen U, Giugliani R, Hughes D, et al. Long-term Treatment with Migalastat 150 mg Every Other Day Is Associated With Sustained Cardiac Efficacy and Is Well Tolerated. Poster presented at 17th annual WORLDSymposium; 2021.

PP-GA-SE-0009-0321 Datum för färdigställande: oktober 2021